La historia trata sobre Leon S. Kennedy, uno de los supervivientes del desastre de Raccoon City; este es enviado a una misión especial para rescatar a Ashley Graham, la hija del presidente de los Estados Unidos, que ha sido secuestrada por una extraña organización situada en España. Pero su investigación se dificulta cuando una horda de aldeanos violentos lo atacan sin razón aparente.17​18​ Es un videojuego de acción-aventura del estilo survival horror.2​ Por primera vez en la serie, el ambiente cerrado y lineal se deja a un lado para incluir escenarios más grandes y dinámicos, debido a que la historia se desarrolla en un poblado de España.19​ El sistema de juego es diferente e innovador a comparación de las entregas anteriores de la serie. Lo que más destaca en Resident Evil 4 es la forma de apuntar con las armas, dándole la libertad al jugador de elegir de manera realista a donde se dirigirá su disparo;20​ también incluye nuevos movimientos de defensa en los personajes, como golpear a los enemigos cuando éstos bajen la guardia.21​ Además, incluye una gran variedad de minijuegos, entre ellos: «The Mercenaries»,22​ «Assignment Ada» y «Separate Ways»;23​24​ el primero es una idea proveniente de Resident Evil 3: Nemesis que contiene un modo de juego similar, el segundo y el tercero son exclusivos de la entrega. El último minijuego no está disponible para la versión de Nintendo GameCube.