La historia del juego transcurre a principios de 2009, cinco años después de los eventos de Resident Evil 4; sigue a Chris Redfield, uno de los supervivientes del desastre de la mansión Spencer que se ha convertido en miembro y fundador de la B.S.A.A.; una fuerza especial dedicada a combatir el bioterrorismo en todo el mundo. Este es enviado junto con Sheva Alomar a investigar una amenaza terrorista en Kijuju, un pueblo ficticio ubicado en el continente africano. Al llegar a dicho lugar, son atacados por sus habitantes que han sido infectados por una extraña especie de parásito que los vuelve violentos. Al igual que otros títulos de la serie, el videojuego es de acción-aventura del estilo Horror de supervivencia.