El Agente 47 se ha retirado a una iglesia en Sicilia a buscar paz. Durante su tiempo en la iglesia, él trabaja como jardinero para el sacerdote, el Padre Vittorio. 47 ve al Padre Vittorio como su mejor amigo y mentor, asistiendo regularmente a confesar sus pecados. El sacerdote entiende que 47 ha matado a muchos, pero cree que es bueno en el corazón.

Un día, después de confesarse, el Padre Vittorio es secuestrado y es dejada una nota de rescate para 47, exigiendo 500.000 dólares en dos días. 47 decide volver a su antiguo trabajo como asesino para localizar al Padre Vittorio. Se pone en contacto con su agencia, que lo creían muerto, y hace un trato con su contacto, Diana. Trabajará para ellos si la agencia le puede ayudar a localizar al Padre Vittorio. Ellos aceptan la oferta.

Diana informa a 47 que el Padre Vittorio fue secuestrado por un capo mafioso siciliano llamado Giuseppe Giuliano. El hombre tiene preso al sacerdote en una celda en su mansión, en Villa Borghese. 47 se infiltra y mata a Giuliano, pero no encuentra a su amigo. Más tarde le dicen que una imagen de satélite muestra que el Padre Vittorio fue llevado por "tipos uniformados con aspecto de rusos".

47 trabaja con la Agencia para pagar su intento de encontrar a Vittorio. Después de que ambas partes están satisfechas de que el acuerdo ha sido cumplido, 47 negocia un aumento de sueldo y sigue aceptando contratos. Viaja a diferentes países, incluyendo Rusia, Japón, Afganistán, Malasia e India, para llevar a cabo sus misiones, asesinando a los objetivos asignados que van desde terroristas y jefes del crimen a agentes y generales enemigos. Finalmente 47 abandona su búsqueda de Vittorio, creyendo que estaba muerto.